隨著(zhù)心血管藥物的完善和普及，惡性腫瘤已經(jīng)成為很多發(fā)達國家的第一“殺手”。盡管全球每年腫瘤治療花費超過(guò)3000億美元，并且無(wú)論基礎研究還是制藥工業(yè)在腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的投入都超過(guò)其他任何疾病領(lǐng)域，但每10萬(wàn)人惡性腫瘤死亡人數下降非常緩慢。某些腫瘤（如甲狀腺癌）的死亡率下降更多是與過(guò)度檢測有關(guān)，并非治療效果的改善。那么，為什么腫瘤藥物開(kāi)發(fā)如此困難呢？五大傳統難點(diǎn)　　腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的傳統難點(diǎn)包括以下5個(gè)方面：一是腫瘤本來(lái)就來(lái)自正常組織，無(wú)論細胞內部外部結構、生存條件（如與免疫系統的關(guān)系）都與正常組織非常相似，極少蛋白僅對腫瘤生存十分關(guān)鍵、而對正常細胞無(wú)所謂。二是即使有這樣的蛋白（比如變異EGFR），找到僅僅擊中變異蛋白的高選擇性藥物分子也不容易，CDK4/6抑制劑經(jīng)歷幾代化合物探索才找到Ibrance。三是腫瘤組織與正常組織耐打擊能力的區別。除了B細胞外，正常組織耐受不了10%的損失，但腫瘤組織被殺傷到檢測水平以下幾乎都會(huì )卷土重來(lái)。四是腫瘤的異質(zhì)性。本來(lái)每個(gè)腫瘤細胞與正常細胞區分就有限，而每個(gè)腫瘤細胞與正常細胞的區分點(diǎn)又各不相同，令選擇性殺傷腫瘤更加困難。五是受限于當前技術(shù)允許范圍。比如臨床前相對成熟和價(jià)廉的評價(jià)技術(shù)預測臨床療效能力有限，而更能預測臨床表現的技術(shù)開(kāi)發(fā)成本又很高昂?！皻⑹帧笔寝D移腫瘤精準控制腫瘤，首先要知道哪些腫瘤細胞是真正的“殺手”。腫瘤被認為是基因變異疾病，但多數有基因變異甚至致癌基因的細胞不能形成腫瘤，形成腫瘤的變異組合也并非都是致死的。而真正“殺死”患者的是轉移腫瘤。比如前列腺癌細胞，如果不能在骨、腦等組織“落地生根”，那么即使擁有腫瘤hallmarks（如增長(cháng)失控）也通常不會(huì )導致患者死亡，不一定要“斬盡殺絕”。所以，腫瘤是個(gè)變異細胞在別人地盤(pán)獲得生長(cháng)能力的疾病，而不僅僅是在自己的地盤(pán)生長(cháng)失控的疾病，雖然二者可能存在因果關(guān)系。腫瘤藥物可能只需要殺死轉移腫瘤細胞（而不需要殺死絕大多數沒(méi)有能力轉移的腫瘤細胞），就能大幅度降低腫瘤致死率。如果能做到這一點(diǎn)，腫瘤藥物的治療窗口有可能顯著(zhù)增大?！稗D移”的致命因素是什么？　　不過(guò)，這是個(gè)高難技術(shù)問(wèn)題。到目前為止，轉移腫瘤與原位腫瘤的生物學(xué)區分尚無(wú)可靠線(xiàn)索。腫瘤離開(kāi)原位相對容易，但在新的組織中生存下來(lái)是很難的，據估計只有萬(wàn)分之一的游離腫瘤細胞有這個(gè)能力，而練就這門(mén)“功夫”的關(guān)鍵現在還不清楚。雖然每種癌癥各不相同，但天生就四處闖蕩的血細胞癌變后（白血?。┺D移的并不多見(jiàn)，說(shuō)明腫瘤細胞與其他組織各方勢力勾結的能力是轉移的關(guān)鍵因素，“到此一游”并不致命。所以，腫瘤藥物研發(fā)如此困難的主要原因，是我們還不知道關(guān)鍵時(shí)刻總“進(jìn)球”的是誰(shuí)，所以不得不廣泛打擊所有能“踢兩腳球”的“普通人”。而良性腫瘤擁有除轉移以外的所有hallmarks，但不致死。那么，究竟誰(shuí)是“敵人”、誰(shuí)是“朋友”？對于腫瘤藥物研發(fā)，什么是腫瘤真正的hallmark？這是個(gè)首要問(wèn)題，會(huì )深刻影響靶點(diǎn)、治療策略和評價(jià)體系的選擇：選擇性殺傷快速分裂細胞的藥物，或許更多時(shí)候只是個(gè)血液毒素；靶向療法評價(jià)要看是否傷及腫瘤“精英”，殺傷最多腫瘤細胞或許不應作為評價(jià)新藥療效的主要根據。本站系本網(wǎng)轉載，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀(guān)點(diǎn)和對其真實(shí)性負責。本站文章版權歸原作者所有，如涉及作品內容、版權和其它問(wèn)題，請在30日內與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間處理！